CCOS2016葛坚教授青光眼视

编者按

青光眼是21世纪重要挑战之一。据WHO统计报道，年由青光眼所致盲占8%。大数据时代对青光眼的诊疗有了新的要求——治疗与共识、个体化和靶向、循证和精准。在最近召开的第五届全球华人眼科学术大会暨中华医学会第二十一次全国眼科学术大会上，中山大学中山眼科中心的葛坚教授就大数据时代下的青光眼视神经保护现状与未来做了详细的阐述。

青光眼的视神经损伤机制

　　青光眼最早期出现细胞凋亡加速、节细胞死亡或轴突丢失、视网膜神经纤维层改变，此时检查不到病变；早期进一步发展，RNFL和视神经改变，此时可以通过检查发现病变，但患者可能没有症状；进展到进展期和晚期，出现功能缺损，视野改变。简言之，青光眼视神经损伤的机制是一个从基因到出现临床症状、连续的、隐匿的、渐进的不可逆病理过程。

　　迄今，青光眼视神经损伤机制已基本阐明，主要有经典理论和大数据理论。经典理论主要是机械压力损伤学说和血液动力学和流变学改变；大数据理论主要包括自身免疫反应和炎症介导、视网膜胶质细胞的致病作用、颅内压与眼内压失衡致筛板损害、线粒体功能下降及氧自由基增多、中枢外侧膝状体与视皮质异常改变、基因组功能改变、转录组功能改变、蛋白质组改变、异常生物标记等。

　　以上众多多重因素危害青光眼视神经元节细胞以及视觉系统。简言之，青光眼中众多危险因素，其中病理性高眼压与异常眼压波动导致视网膜神经元轴浆运输障碍，神经生长因子等营养物质被阻断，启动细胞凋亡信号，导致视网膜神经元变性与凋亡等。

图1.多重因素危害视网膜神经元

　　在青光眼视神经损伤机制的基因研究方面，葛坚教授及团队发现了MYOC基因与原发性开角型青光眼相关[1]，并率先开展青光眼基因诊断与筛查研究，提出青光眼症状前诊断的基本策略，推动我国青光眼早期诊断3A模式的建立。根据其研究[1-5]，葛教授提出了青光眼的“线粒体”共同发病机制——G.Z1号家族中的Pro及MYOC基因的突变，致蛋白构象异常，加之应激氧化损伤，导致线粒体膜电位下降，从而小梁网滤过阻力增加，眼压升高。

　　另有研究表明，青光眼视网膜发生“老年痴呆性”改变，即出现Aβ异常沉积及tau异常磷酸化所致神经纤维缠结，引起了一系列下游反应，继而导致视网膜神经元凋亡[6,7]。

　　但无论通过什么样的机制，视网膜神经元变性与凋亡都是最终结局。

眼压测量

　　当前的共识是，眼压是唯一可以控制、定量测量的独立危险因素。青光眼治疗的关键是将眼压持续调控至目标眼压。

图2.英国青光眼研究（UKGTS）-全球首个临床随机安慰剂对照研究

　　UKGTS共招募了名确诊为原发性开角型青光眼（POAG）患者入组，观测时间24个月。例使用拉坦前列素治疗者，治疗前基线眼压19.6±4.6mmHg，治疗后平均降压幅度为3.8±4mmHg，只有15.2%的患者出现视野缺损进展（95%CI为10.8%~20.4%）；而安慰剂组者，基线眼压20.1±4.8mmHg，使用安慰剂后平均降压幅度为0.9±3.8mmHg，有25.6%患者出现视野缺损进展（95%CI：20.1%~31.8%），两者间有显著性差异（P=0.）（图2）。临床研究结果表明，只需降低眼压，就有可能延缓或阻断POAG患者视野缺损的发展，降低眼压就有显著的视神经保护作用。

　　但影响眼压的因素很多，如体位、昼夜节律、长短期波动、浪涌、年龄、中央角膜厚度等。大数据和循证眼科学时代需要全面、准确、完整理解眼压。新型的眼压感测隐形眼镜为一种非侵入性的动态测量眼压的设备，可记录24h-IOP波动曲线，并在不间断的睡眠过程也能监测眼压。

　　一条完整的24h-IOP曲线（图3）包含非常多的信息，包括峰值IOP、谷值IOP、均值IOP、自发峰值的频率（仅连续监测的CLS）、波动（波峰减去波谷或波峰减去SD）、夜间处于一定眼压以上的持续时间（宽度）、处于一定眼压以下的持续时间、曲线下面积（累积压力总和）、图形的整体特征（杓型，平坦或陡升陡降等）及两次24h-IOP曲线之间的差异。

图3.24h-IOP曲线

目标眼压

　　青光眼患者的诊疗需要考虑疾病的严重程度、患者的眼压高低以及患者的期望寿命、生活方式与生活质量，强调个体化诊疗。

　　由于个体差异及其他影响因素，不同患者目标眼压值不同，同一患者不同病期目标眼压值也不同。在制定目标眼压时需要考虑基线眼压、地区和种族、年龄、家族史、假性剥脱性青光眼、眼灌注压、近视、中央角膜厚度及其他因素[8-10]。例如较年轻的青光眼患者，“目标眼压”的制订应该较为严格，控制在较低的水平，而年龄较大的青光眼患者，“目标眼压”不必过低。此外，不要过度改变患者的生活方式，以免影响其生活质量。早在年，在陆道平等就报告[11]，要根据患者收缩压及C/D值设定患者的平均眼压（图4）。

图4.根据收缩压和C/D值设定平均眼压

　　这里说的平均眼压实质就是耐受压或靶眼压，当下称之为目标眼压。目标眼压并不是正常眼压，而是指能阻止青光眼损害或将疾病进展降到最低的最高眼压。目标眼压具有个体差异，没有一个眼压值是适合所有患者的安全眼压，并且应根据随访结果进行调整，理想状况应该是目标眼压持续达标。

　　目标眼压的制定以基线眼压（新诊断青光眼患者三次门诊眼压均值）为准，制定不同的目标IOP[12-14]：早期患者，目标眼压＜18mmHg，目标眼压至少比治疗前的眼压降低30%；中期患者目标眼压＜15mmHg，目标眼压至少比治疗前的眼压降低30%；晚期患者目标眼压＜12mmHg或更低。

　　降眼压药物可以选择固定配方制剂，其优势在于能够有效降低眼压，提高患者的依从性，并减少眼表损伤。另外，对于有适应证的患者，应选择手术治疗。在一项比较例小梁成形术、小梁切除术或药物降压治疗新诊断OAG的初始治疗效果的5年随访研究（MPTT）中证实，小梁切除术的降压效果和视野保护效果明显优于小梁成形术和药物治疗[15]。

原发性开角型青光眼的治疗

　　原发性开角型青光眼的治疗目标为控制眼压在目标范围以及稳定视神经和视野。首先，需要个体化的设定目标眼压；然后，综合考虑选择治疗方式，包括药物、激光和手术治疗，初始治疗的方式优先以药物治疗为主；最后，要强调随访的重要性，综合分析依从性，实现个体化治疗[16-19]。

　　在一些新的治疗靶点的研究中，小梁网病理改变是最重要的开角型青光眼的致病机制之一，针对青光眼病源和小梁网变性堵塞致高眼压的病理机制进行治疗是当下新的研究热点。

　　此外，除了发现多个青光眼可能的致病基因，还报道了许多POAG潜在的生物标志物[20]（图5），这将有助于未来对POAG的精准医疗。

图5.POAG的潜在生物标志物

青光眼的视神经保护

　　临床研究表明，控制眼压是当下青光眼视神经保护的主要手段。但随着青光眼视神经损害机制研究的不断深入、青光眼基因筛查及干细胞研究的进展以及神经保护药物的出现，视神经保护也出现了一些新的趋势，如促进视网膜神经元DNA的早期修复、抑制视网膜胶质细胞的活化、改善视网膜神经元与上位神经元的联系、基因治疗以及干细胞替代治疗。

　　青光眼视神经保护治疗的关键是寻找和 　　葛坚教授及其他研究者的研究[24-28]发现POAG患者视网膜动-静脉充盈时间显著延长；进一步研究发现眼动脉舒张期灌注压明显降低，红细胞变形能力降低及血小板粘附率增高，眼血流图具有特征性改变，血浆粘度、全血粘度、全血粘弹性、红细胞压积、平均红细胞容积等全面异常，伴有血氧分压及血氧饱和度的降低以及微量元素铬、锌、镁、铁的减少。

　　葛坚教授及团队不仅证实了川芎嗪可降低青光眼患者的血液粘滞度，增加视网膜血液供应，改善视野缺损，还在国际上首次证实了川芎嗪可减少神经元线粒体活性氧的产生、稳定线粒体膜电位，显著延长神经元存活时间[21-23]。

　　临床可选择的视神经保护治疗药物注射用鼠神经生长因子、银杏叶制剂、甲钴胺片等。此外，某些食物也含有视神经保护的物质，如葡萄中的白藜芦醇、西兰花中的莱菔硫烷、姜黄中的姜黄素、茶叶中的儿茶酚胺、大蒜中的大蒜辣素以及连翘中的金丝桃素等。由此可见，祖国医学中的膳食疗法在视神经保护中也是有一席之地的。另外，如瑜伽、游泳等体育锻炼也可以增加视网膜供氧，利于视神经保护。

　　很多临床观察发现，青光眼患者存在心理障碍，青光眼对疾病的恐惧程度不比肿瘤患者对病情的恐惧程度低。因此，加强青光眼患者的心理疏导，学会与青光眼和谐共存有利于患者达到目标眼压，保护视神经[29,30]。

进展与前景

　　关于青光眼的基因治疗，主要有两个靶点：小梁网细胞、视网膜神经元。当下基因治疗的内容包括CNTF、BDNF、GDNF对节细胞的保护；小梁网的Caldesmon、ScaffoldProtein，和胶质细胞的。葛教授认为，青光眼的基因治疗前景优于黄斑变性。

　　当前，替代治疗已出现了人工视网膜假体、注射干细胞、“仿生眼”及人iPS源性3D视网膜等方法。而葛教授研究的靶向干细胞视网膜膜片替代治疗，是使用干细胞源性视网膜神经元，以可降解材料的视网膜支架为载体，组成可降解的干细胞视网膜膜片，用于治疗青光眼等神经性致盲性眼病。此方法克服了视网膜假体不能完全模拟视神经元功能的不足，同时解决了非靶向干细胞移植形成无功能细胞团的缺陷。葛教授已经对兔及猴进行了成功的RGC膜片移植，证明了RGC膜片良好的生物相容性。这一系列新的研究和进展将为青光眼的治疗带来新的希望。

参考文献：

1.ZhuoYH,WeiYT,GeJ.MolVis

2.HeY,GeJ*,Tombran-TinkJ..IOVS,

3.ZhangY,JiangR,GeJ*.MolVis

4.WangL,ZhuoY,GeJ.MolVis

5.HeY,LeungKW,GeJ*etal..IOVS,

6.LiuBQ,RassolS,GeJ,etal.AJP,,

7.YangZ,ZhangQ,GeJ,etal.NeurochemInter,,

8.AmericanAcademyofOphthalmology.;

9.SocBelgeOphtalmol.;:35-43；

10.Europeanglau 　　版权属《国际眼科时讯》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有之内容须在醒目位置处注明“转自《国际眼科时讯》”

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