LKB1线粒体轴控制TH17效应功能

线粒体功能与线粒体膜形态有关。线粒体内膜和外膜(OMM)的重塑是由几个GTP酶协调的，这些GTP酶控制着线粒体融合和分裂(分裂)的对立和动态过程。线粒体膜重排通过改变嵴结构、呼吸复合体组织、线粒体DNA代谢和细胞器分布来维持线粒体功能。线粒体膜重塑在代谢或环境波动期间尤为重要，各种信号通路调节促融合和促裂变蛋白，以塑造线粒体结构并支持代谢适应。相反，线粒体和线粒体膜重构参与细胞内信号事件，在细胞分化、免疫反应、肿瘤血管生成和细胞死亡过程中调节转录和表观遗传学。

鉴于线粒体膜动力学和代谢在细胞功能中的作用，近日，有研究人员研究了线粒体膜形态如何影响CD4+T细胞分化。相关研究发表在《Nature》上，文章标题为：“AnLKB1–mitochondriaaxiscontrolsTH17effectorfunction”。

CD4+T细胞分化需要代谢重编程，以满足增殖和效应器功能的生物能量需求，并执行特定的转录程序1。

线粒体膜动力学维持线粒体过程，包括呼吸和三羧酸(TCA)循环代谢，但线粒体膜重构是否协调CD4+T细胞分化尚不清楚。与其他CD4+T细胞亚群不同，T辅助17(TH17)细胞具有紧密嵴的融合线粒体。T细胞特异性的视神经萎缩1(optoatrophy1,OPA1)缺失，调节线粒体内膜融合和嵴形态，揭示了TH17细胞需要OPA1来控制TCA周期，而不是呼吸。

OPA1缺失放大谷氨酰胺氧化，导致NADH/NAD+平衡受损，TCA循环代谢物和2-羟基戊二酸(影响表观遗传景观的代谢物)的积累。

研究人员使用的多组学方法揭示了丝氨酸/苏氨酸激酶肝脏相关激酶B1(LKB1)通过调节TCA周期代谢和转录重塑，将TH17细胞的线粒体功能与细胞因子表达结合起来。线粒体膜破坏激活LKB1，抑制IL-17的表达。LKB1的缺失恢复了线粒体膜中断的TH17细胞中IL-17的表达，纠正了异常的TCA循环谷氨酰胺流量，平衡了NADH/NAD+，并阻止了丝氨酸生物合成酶磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)混杂活性产生2-羟基戊二酸。这些发现确定了OPA1是TH17细胞功能的主要决定因素，并发现LKB1是连接TH17细胞中线粒体线索和效应器程序的传感器。