来自母亲的印记Leber遗传性视神经

今天我们要给大家科普一个遗传性视神经病变，Leber遗传性视神经病变（LHON）。

同学

说起遗传性疾病，那么它的基因突变是位于哪个染色体上呢？.

小编

NO,NO,NO,它不位于任何染色体上哦，我们的细胞中除了染色体携带遗传信息外，还有一个重要的细胞器也携带着部分的遗传信息。

同学

线粒体？

小编

是的，导致LHON发生的DNA突变便是位于线粒体DNA上。

在科普LHON这个疾病前，首先了解一下线粒体以及相关的专业名词：母系遗传、阈值效应

线粒体DNA是环状DNA分子，构成人体细胞内DNA总量的1%~2%。该基因组编码了线粒体氧化磷酸化过程中的13个蛋白亚基，22个tRNA以及2个rRNA。

母系遗传

每个细胞都有线粒体，但是线粒体DNA在代际间是通过母亲传递给下一代。在受精过程中，精子仅将属于他的那一份核DNA释放到卵母细胞中，而其他细胞质部分则被顽固的卵母细胞拒之门外。因此mtDNA都源自于母亲，所有线粒体DNA突变造成的疾病都具有母系遗传的特点。包括即将介绍的LHON以及其他mtDNA突变相关的疾病，如部分肌病、非综合性耳聋、高血压、阿尔兹海默症、帕金森症。

阈值效应

一个细胞中包含许多线粒体（即多个拷贝），当细胞中某些线粒体DNA发生突变，就会使细胞呈现出异质性突变——细胞中既包含正常的线粒体DNA分子，也包含突变的mtDNA分子。mtDNA的多拷贝特性被认为是线粒体DNA的自我保护机制。大部分线粒体疾病发生需要达到一定的mtDNA突变的比例，因此也被称为“阈值效应”。大部分线粒体疾病表现出的线粒体DNA突变的发生均为同质性突变，即99.5%以上的线粒体DNA发生突变。例如今天介绍的LHON以及线粒体DNA突变相关的非综合性耳聋。

这次科普的正题——LHON

临床上LHON表现为双眼同时或先后急性或亚急性无痛性视力减退，可同时伴有中心视野缺失及色觉障碍，视力可在2年内渐进性下降，也可突然完全丧失。发病年龄常在15-35岁，男性发病比例显著高于女性，男性的发病率约为女性的5倍。大部分LHON患者中，视觉损伤是永久的，但在一些患者中，会经历视觉的恢复。其中以携带m.TC患者恢复率最高，大约有一半的人会出现视力恢复，但视力恢复的机制到目前还不是很明确。

LHON主要与3个原发突变位点有关：ND4m.GA,ND1m.GA,ND6m.TC。

这3个突变位点均位于编码线粒体复合体I蛋白亚基上，突变导致线粒体呼吸链复合体I活力降低，进而引发氧化磷酸化功能障碍，减少ATP合成，增加自由基的产生。能量代谢的障碍和氧化压力的增加可能引起视网膜神经节细胞退化和凋亡。

调查显示，携带相同原发突变位点在不同地域种族人群中发病比例差异巨大，显示其他遗传因素可能在LHON的发病中具有增加外显度的作用。

1.线粒体继发突变位点

在携带m.GA突变的家系中发现携带MT-TTm.GA突变会增加这些家系的外显率。但仅携带MT-TTm.GA突变并不会导致LHON。这一类线粒体DNA突变统称为线粒体继发突变位点。继发位点的发现解释了某些特定单倍体型的家系中LHON高发的特点。

2.核基因突变

浙江大学遗传学研究所管敏鑫团队发现YARS2基因突变会增加携带m.GA突变家系成员的外显率，该基因编码线粒体酪氨酰合成酶，基因突变后，导致线粒体tRNA代谢障碍，加剧线粒体功能障碍，达到LHON发病的阈值，从而产生临床症状。

3.其他因素

实验证实，吸烟和酗酒会增加LHON发病的几率，干扰线粒体氧化磷酸化的抗生素的使用也会增加携带LHON原发突变位点携带者的发病风险。

LHON的诊断和治疗

不同阶段眼底变化

LHON目前没有通过批准的临床治疗手段，一切处理都以缓解症状与恢复功能为主。临床上试验阶段中，艾地苯醌、EPI-、辅酶Q等在视力恢复中取得了许多较好结果。

基因治疗是LHON治疗中最具潜力的一种治疗方式，将携带MT-ND4基因的AAV2载体注射到患者眼球中，患者的视力得到提升，但安全性仍然需要较长时间追溯来证实。

携带LHON的三个原发位点的人群以及患者应该养成健康的生活习惯，戒烟戒酒，多吃新鲜的食物，经常锻炼，避免使用干扰线粒体氧化磷酸化的抗生素。

供稿：浙江大学遗传学研究所

BioArt，一心