2014年阅读量最高的全文临床综述

　

作者：CohenLE等

医院内分泌科

据《JAMA》年5月报道

小编按：本文是近年来非常难得的一篇临床综述，美国儿科内分泌领域权威的Cohen教授从一个临床ISS病例出发，全面综述了ISS定义、病因、矮身材评估、治疗、治疗费用、安全性等最新进展，强烈推荐！特发性矮身材的重要临床知识点

矮小症定义：身高低于同年龄、同性别、同种族儿童平均身高减2SD

严重矮小症需接受重组人生长激素治疗：

　　－低于平均身高2.25SD（第1.2百分位数）

　　－无潜在疾病

　　－6～7次/周，晚间皮下注射给药，持续数年

生长激素治疗预计平均成年身高增加值为5.2cm，但是治疗效果存在较大个体差异

生长激素短期治疗是安全的；尚无文献报告长期安全性，因为有效性研究通常研究时间较短

生长激素的成本效益比未知

DrTess介绍病情

W，女，9岁，与同龄人相比身材矮小，从生长曲线上看，2岁之后身高开始低于同龄人，随后体重增加也出现下降（见下图A、B）。

生长速度曾出现波动，从生长模式图上看，与正常生长速度的低值保持一致（见图2）。

生长速度偏低，为4.83cm/年（正常范围为4.2～7.3cm/年）。她和她的父母正在考虑接受生长激素治疗。现在上小学三年级，学习优秀，并积极参加校内各项体育活动。

足月产，出生体重克（接近第50百分位数），身长49.5cm（第10百分位数）。早期有黄疸和进食困难，后渐缓解。现有偏头痛，未采取药物治疗，无过敏史。

祖父母患有糖尿病、甲状腺功能减退症、高血压和高脂血症。母亲身高cm，14岁出现月经初潮。父亲身高cm，在高中三年级身高显著增加，曾患有轻度中风。弟弟6岁，身高维持在第10百分位数，健康。

查体：身高cm（第0.05百分位数；SD，-3.32），体重21.8kg（第1.99百分位数；SD，-2.06）。体重指数16.5（第50.29百分位数；SD，0.01）。其他体格检查结果正常。

实验室检查结果均正常，游离甲状腺素1.25ng/dL（参考值0.8～1.9ng/dL），促甲状腺激素1.5μU/mL（参考值0.7～5.7μU/mL），胰岛素样生长因子1（IGF-1）ng/mL（参考值74～ng/mL，年龄别中位值ng/mL），胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP-3）4.6μg/mL（参考值1.8～7.1μg/mL，年龄别中位值3.6μg/mL），系统性疾病筛查结果为阴性。染色体核型分析为46XX，SHOX基因突变分析结果为阴性。根据Greulich-Pyle骨龄标准图谱，在她实际年龄为9岁0个月时，她的骨龄为6岁10个月，身高为.7cm，据此推算其成人身高约为cm，低于其父母身高中值cm。其他检查还包括内窥镜，因为腹痛还进行了回结肠镜活检，结果均正常。

MissW的观点

很多人说我矮，还因此嘲笑我。我要么无视他们，要么直接告诉他们，“我就是我！”有时候个子矮确实很讨厌，弟弟会拿我书架上的玩具，我却拦不住他。我知道我能再高点的话，我就可以参加更多的活动，比如打篮球或者去健身房健身。我也能更多地帮助我的朋友们。[过去，W经常抱怨因为自己很矮，游戏时会受到欺负，或者被排除在游戏之外。]

我真不知道这种药是什么，但我知道对我会有帮助的。我唯一担心的是要用到像静注或者注射用的针头，我讨厌针头，甚至有时候见到针头都会紧张。

我知道，我的主治医生会尽他们最大努力帮助我，让我生活的更好。对我来说，这意味着我可以回到小伙伴之中，能参加更多的体育活动。

W母亲的观点

作为父母来说，最难过的事情就是当我们的女儿不能做很多事情时，我们只能在旁边看着。在她3岁时，许多人看到她都会以为她和她的弟弟是双胞胎。我不得不给他们解释，这时我看到我女儿低着头，一副很伤心的样子。在这种情况下，作为父母的我们很为难，也不知道如何教她去面对这些事情。

生长激素是我们下一步的希望。我们不期待她能长的非常高，只要能赶上她的同龄人就可以了。我们对治疗确实还有一些担心，希望能搞清楚药物的远期不良反应，知道我们应该做什么，并且能正确做到。

矮身材

DrCohen：W是一位矮小症女性患者。医学检查除发现骨龄延迟外，未发现其他继发因素。她和她的父母现在考虑接受生长激素治疗。

文献检索方法

为了寻找生长激素治疗特发性矮身材（ISS）的相关证据，在PubMed、Embase和Cochrane图书馆数据库进行了检索，使用的检索式为“adultheight”OR“finalheight”AND“growthhormoneor它的同义词、商品名”AND“shortstature”，限制条件包括：英文、人类、年龄0至18岁、发表时间为年至年12月。本分析报告中纳入研究的参考文献也列入检索范围。在本文完成前，在PubMed上进行第二次检索，范围年1月至年3月，未发现新研究发表。排除直接从垂体获取的生长激素研究，因对今天的医生来说，此类药物有效性很差。考虑到有效性，选择成人身高作为研究的主要结局指标。为了使不同研究之间的成人身高具有可比性，使用成人身高标准差分值（SD值）减去初始身高SD分值，或者通过现有数据计算出该差值。使用美国心脏病协会证据等级分级系统对现有证据进行分级，再据此对患者做出推荐。

文献检索结果

共检索到篇文献。只有患者接受治疗至成年或身高接近成年身高，且有对照数据的研究被纳入，结果12篇文献符合以上标准。此外，还纳入3篇系统性分析和1篇共识声明。

矮身材的定义及病因

在评估儿童是否患有矮小症时，第一步是确定其是否真的矮小。矮小症的定义为身高低于同年龄、同性别人群平均身高减2SD，每人中约有23人符合这一标准。W身高SD为-3.3，符合矮小症的定义。

第二步是确定儿童的身高是否与其家族身高相一致。使用方框1的公式可以计算出儿童的靶身高，来判断出他/她的身高是否与其遗传身高相一致。

方框1　靶身高计算公式

女孩：

　（父亲身高[cm]+母亲身高[cm]－13）÷2

男孩：

　（父亲身高[cm]+母亲身高[cm]＋13）÷2

多数儿童的成年身高可能低于靶身高，但差距一般在10cm之内。如果身高百分位数不在目标百分位数范围内，临床医生需多加留意。

第三步是确定儿童的生长速率。如果儿童的生长速率正常，多数情况下他的生长状况是正常的。如果生长速率很慢，则提示可能存在某些疾病问题。W的每年生长速度在过去几年中处于低水平或低-中水平。

在标准横断面生长曲线图中绘制上各个时间点上的身高，可以发现大多数儿童处在比较接近的百分位数附近（尤其是婴幼儿和青春期少年），这就是正常的身高曲线范围。Tanner和Davies创制的纵向生长图可以显示出青春期发育期间的生长模式差异。达到相同成人身高的儿童，会有不同的生长模式，这取决于他们青春发育的时间是偏早、偏晚，还是正常。婴儿出生后的前三年中，其身长或身高可能会超出生长百分位数范围，这是因为宫内环境、婴儿期营养状况不同等造成的。在青春发育期间，较早开始青春发育的儿童身高会处于更高的百分位数，因为他/她的快速生长期比平均水平出现的更早，发育较晚的儿童身高会处于更低的百分位数，因为当同龄人已经开始快速生长时，而他/她还处于青春期前的生长速度（体质性青春发育延迟[CDGP]）。健康儿童最终会回到其青春期前的身高百分位数。儿童常常具有与父母相似的生长模式和青春期启动年龄，因此有必要了解其父母的身高和青春期发育情况。

营养状况、慢性疾病、内分泌因素、染色体异常等均会影响儿童身体生长（方框2）。当可排除所有上述情况以及胎儿宫内发育迟缓/出生时小于胎龄儿后，就可以诊断为ISS。

方框2　矮小症的鉴别诊断

生长模式正常

家族性（基因性）矮小症

体质性生长发育延迟

生长模式异常

比例失调的矮身材：躯干与四肢相比过长或过短

　　-骨骼发育不良

　　-SHOX基因突变

　　-脊髓辐射

成比例的矮身材：躯干与四肢长度成比例

　　-内因性骨生长限制

　　　出生时小于胎龄儿/胎儿宫内发育迟缓

　　　基因或染色体异常

　　-体重下降或体重增加与线性增加相比出现下降

　　　营养不良

　　　营养失调（饥饿、神经性厌食）

　　　吸收不良（脂肪泻、炎症性肠病）

　　　控制不良的糖尿病

　　-慢性疾病（肾脏、心脏、肺脏、血液系统）

　　-体重维持不变

　　　内分泌原因

　　　偶发脂肪泻或炎症性肠病

矮身材评估

评估一个矮小儿童的生长模式是否有异常，首先需要掌握其详细病史。出生史必须了解出生孕周、出生时的体重和身长、产前以及围产期并发症等。发育标志的出现延迟、学习成绩下降、既往疾病、系统性检查的阳性结果，这些都可能提示存在某些病理改变。对既往饮食进行分析可以很好地评估营养摄入状况。某些药物，例如用于治疗注意缺失/多动症的兴奋剂、抗惊厥药、抗抑郁药等，会影响身体生长。需要对儿童进行全面的体格检查，发现有无系统性疾病和内分泌疾病的征象，尤其注意身体有无畸形、掌长、身体比例以及所处青春期阶段。

骨骼成熟度可以通过左手、左腕X线片（骨龄）来判断，出现CDGP、内分泌疾病、营养不良和慢性疾病时，骨骼发育会延迟。实验室筛查结果应该与生长模式相一致（方框3）。如果某个儿童同时出现身高和体重增加缓慢，保险起见应该同时进行系统性疾病和内分泌疾病的评估。而目前已发表的3岁以上儿童患者的研究显示，肝肾功能的实验室检查用来筛查矮小无益，因这些不是生长障碍最常见的原因，除非是无症状的患者；生长激素缺乏症、甲状腺功能减退症、脂肪泻、Noonan综合征（一种基因性疾病，RAS–MAPK通路出现基因突变）、特纳综合征（一种基因性疾病，X染色体缺失或者异常）是最常见的。近期的数据表明，如果患儿生长速度正常且没有任何异常病史或体格检查，筛查检查无法检出除乳糜泻之外的病因。

方框3　矮小症最常见病理原因的实验室筛查方法

脂肪泻：免疫球蛋白A（IgA）组织型转谷氨酰胺酶或者IgA肌内膜抗体免疫荧光法

炎症性肠病：全血细胞计数；红细胞沉降速率+/?C反应蛋白

甲状腺功能减退：甲状腺功能检查

生长激素缺乏症：胰岛素样生长因子1（如果年龄3岁则考虑胰岛素样生长因子结合蛋白3）

特纳综合征（女孩经初步筛查后仍未发现身材矮小原因或者有表型特征）：染色体核型

当一个女孩矮小原因不清楚时，需要考虑进行染色体核型分析以排除特纳综合征。当一个女孩具有特纳综合征的典型阳性体征时，如蹼颈、后发际低下、短掌、指甲发育异常、腭弓高、眼睑下垂，要想到身材矮小可能是唯一的主要体征，这一点很重要。SHOX基因单倍型不足被认为是特纳综合征患者身材矮小的病因，这类患者骨骺板处的软骨细胞功能出现异常。在病因不明的ISS患者中也发现了SHOX基因及其增强子区域下游序列的突变或缺失，而且研究结果显示其发病率约为1%～5%。最近的指南指出，当儿童合并下列任何体征时，建议进行SHOX基因突变筛查：臂展/身高比值减小、坐高/身高比值增加、身体质量指数高于平均水平、Madelung畸形（一种腕部畸形）、肘外翻、前臂变短或弯曲、肘部尺骨错位、肌肉肥大。

生长激素评估

儿童生长激素缺乏症（GHD）的典型表现包括躯干皮下脂肪增加、面部稚嫩而颅骨宽大（额部隆起）、鼻梁发育不全、牙列发育延迟。生长速度减慢程度与GHD严重程度呈正相关。区分轻度生长激素分泌不足与ISS是非常困难的。

生长激素的分泌处于一种波动状态，单独一次血检发现生长激素水平较低对诊断没有意义。筛查GHD时，更多的是检测IGF-1，这是一种与生长激素密切相关的多肽，其血液浓度在一天中是相对稳定的。但是小于6岁的健康儿童和同龄的GHD患者的IGF-1水平有相当大范围是重叠的。而且IGF-1水平在性别和种族之间变化较大，在营养不良、甲状腺功能减退、肝脏疾病、糖尿病、青春期延迟时还会下降。Federico等发表的一篇文献回顾表明，IDF-1对GHD诊断的特异性为%，敏感性为70%～90%。IGF-1的主要血清载体IGFBP-3同样与生长激素相关，但是受营养状况影响更小。Blum和Ranke最初的文献报道，IGFBP-3可以有效区别GHD和生长正常人群，但是另一部分人却报道说IGFBP-3对区别这两类人帮助不大。因为低龄儿童的IGF-1正常范围较低，IGFBP-3可能对小于3岁的儿童更有帮助。

生长激素释放刺激试验是有用的，但结果却不容易解释。给予受试者胰岛素、左旋多巴、精氨酸、胰高血糖素、普萘洛尔或者可乐定等，刺激生长激素释放，通过基于抗体的检测方法检测某一时间段的生长激素水平。诊断GHD的阈值是变化的，处于2.5～10ng/mL之间，阈值越高则诊断特异性越低。最常用的免疫放射测定法的阈值为10ng/mL。

其他刺激试验不容易解释的问题包括：在不同检测方法中使用的抗原表位特异性抗体不同，使用的刺激药物及人群不同。最近研究显示，不同分析方法所得结果的变异性超过%，因为被检测物本身具有异质性，不同校准方法的有效性不同，而且基质成分还存在干扰，例如生长激素结合蛋白。在两种检测方法中使用不同的刺激物，甚至使用相同的刺激物，得出的生长激素峰值的可信度都是很低的（内在等级相关系数0.8）。伴CDGP的肥胖者和青春期前青少年的生长激素峰值反应要弱一些。

自发性生长激素分泌评估可以使用夜间12小时生长激素睡眠测试法，但是这种方法耗费时间，有创且价格昂贵。在Radetti等进行的一项回顾性研究中，他注意到低于正常的自发性生长激素分泌与生长激素治疗后的成人身高改善有相关性，而Diamond等发现，自发性生长激素分泌指数不能预测生长激素治疗的反应。Rogol等报道对生长激素治疗效果预测中，连续生长激素抽样检测并不能提供更多的有关生长数据、生长激素峰值和IGF-1信息。临床中多数医生仅将评估自发性生长激素分泌作为一种研究工具。

儿童ISS接受生长激素替代治疗的预期结果

年美国食品和药品监督管理局（FDA）批准生长激素用于治疗ISS儿童患者，这些患者的身高需低于同年龄同性别平均值2.25SD（第1.2百分位数），且没有其他潜在疾病或GHD的证据，例如W就符合上述标准。虽然这不是FDA标准的一部分，FDA依然发表了一个声明：这些儿童的“生长速度不能够使成人身高达到正常范围”，界值为第1.2百分位数，男性为cm，女性为cm。

FDA批准生长激素用于治疗ISS儿童患者是基于两项研究结果。一项是Leschek等进行的随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入患者为青春期前儿童，随访部分患者直至接近成人身高。结果显示身高增加0.51SD（95%CI，0.10～0.92SD；P=0.02）。生长激素的使用剂量为每周0.22mg/kg，这低于接下来要提到的研究中所用的剂量，一周内分三次使用，这种用药方式比每日用药治疗GHD的疗效要差。另一项是Wit等进行的开放、随机对照研究，比较生长激素0.24mg/kg/周与0.37mg/kg/周的疗效，结果显示剂量效应为0.57±0.25SD，P=0.03（3.6cm）。

三项前瞻性随机对照研究评价了生长激素治疗ISS的疗效和成人身高：Leschek等的研究，Albertsson-Wikland等进行的剂量效应研究，和McCaughey等进行的一项关于女孩的小型研究。这些研究以及其他几项非随机、前瞻性或回顾性、对照或非对照研究的结果显示，接受生长激素治疗的受试者平均成人身高均有增加。其他研究未发现生长激素增加成人身高的作用。这些研究所显示的治疗效果差距甚大，可能与研究的生长激素用药剂量和用药方法不同有关，这会对结果比较造成限制。三项系统评价显示，生长激素治疗可以增加部分儿童的成人身高，但不能达到正常成人的水平。Deodati和Cianfarani分析了三项随机试验，结果显示接受生长激素治疗的儿童其平均身高增加值比对照组高0.86SD（5.2cm）。生长激素研究学会、Lawsonwilkins儿科内分泌学会（现在成为儿科内分泌学会）及欧洲儿科内分泌学会联合发表了一份共识声明，其中指出，儿童的身高越矮，更有必要考虑给予生长激素治疗，同时还指出，对于不关心自己身高的儿童，一般不建议给予此种治疗。

目标身高

在决定是否给予儿童ISS生长激素治疗时，一个关键问题是基于患者目前的骨龄不能准确地估计其成人身高。目前有两种常用的方法来估计骨龄。一种是Greulich和Pyle法，这种方法在美国更常用，在一个算法库中比较患者的影像图片和参考图片。研究显示不同阅读者的标准差为0.55～0.82年。另一种是TannerWhitehouse法，结合手部及腕部骨骼的成熟度分级评分，进而计算出骨龄。以骨龄为基础估计成人身高，有多种不同的算法。在美国最常用的方法是Bayley和Pinneau法，以骨龄、性别、骨龄与实际年龄的差距（骨龄小于实际年龄1年以上，骨龄在实际年龄上下1年之内，骨龄大于实际年龄1年以上）为依据，每一部分占一定比例，进而得出完整的数据。如果使用Bayley和Pinneau法，会过高估计儿童CDGP的成人身高，过低估计儿童ISS的成人身高，这种情况在男孩中更多见。即使在估计成人身高与实际成人身高相关性很好的研究中，个体的差异也可能是非常大的；Sperlich等的研究显示，1/3的入选成年人实际成年身高与使用Bayley和Pinneau法计算得出的身高差距在5cm以上。

治疗决定

做出生长激素治疗的决定，是因为考虑到不进行治疗的后果。尽管矮小症是潜在疾病的一个表现，但矮小症本身并不是疾病；它之所以被认为是一个问题，是因为它被认为是一种残疾。当严重矮小症被认为是一种身体残疾的时候，很难界定到底轻度矮小还是中度矮小是一种身体上的缺点。如果矮小症确实是一种身体残疾，那么小个子的男孩和女孩都应该转诊至儿科内分泌医生处接受治疗。Grimberg等的研究指出，转诊的儿童中，男孩数量是女孩的两倍，而女孩的身高情况更糟糕，女孩的中位身高为?2.4SD，男孩为?1.9SD（P0.01），女孩的中位与父母身高中值的差值为1.9SD，男孩为1.3SD（P0.）。

矮小症会造成心理上的影响吗？与身高正常或者未接受转诊评估的儿童ISS相比，更多的转诊接受医学评估的儿童ISS出现心理障碍。但是，在一般人群中，小个子男孩很少会遇到行动上的困难，不良行为结果与伙伴关系之间也没有什么联系，说明在转诊治疗的人群中存在确认偏倚。

治疗费用

进行生长激素治疗，必须要考虑治疗费用。Lee等设计了一个决策分析模型。他们估计得出，年美国生长激素治疗的边际成本效益比值为美元/2.54cm，5年的边际身高增加值为4.8cm，每一名儿童的边际费用为美元。根据FDA的报告，名美国儿童ISS需要接受生长激素治疗，预计每年的花费将超过亿美元。

需要注意的是，生长激素治疗针对的是健康的孩子，这一点至关重要。每周给予6～7次注射治疗，持续数年，直至生长接近完成，整个治疗过程被监控，需要接受频繁的随访和实验室检查。

生长激素治疗的安全性

短期并发症包括胰岛素抵抗（与其他危险因素一起增加2型糖尿病的发生率）、假性脑瘤和股骨头骨骺滑脱。在FDA批准生长激素用于治疗儿童ISS所根据的两个研究中，GHD接受治疗后不良反应的发生率都很低，基本相似。但是，以研究治疗效果为目的的研究，证明力要弱于以研究不良反应为目的的研究。国家生长协作研究共纳入例儿童ISS患者，与GHD相比，ISS接受剂量为0.37mg/kg/周或者更低的生长激素治疗，不良反应及死亡率未见明显增加。研究是以临床医生报告的方式收集结果，而不是系统性监控，因此可能会发生漏报或者错报的情况。长期并发症目前不清楚；不良反应可能发生在随访结束后，因此未被记录或报道。

在一项巢式病例对照研究中观察到IGF-1水平与肿瘤风险具有相关性，这引起人们的担忧。最近欧洲生长激素治疗的安全性与适用性研究（SAGhE）的一项中期结果强调了这一可能性，但是数据有矛盾之处，存在争议。法国的研究者报道称，与一般人群相比，之前接受过生长激素治疗的成年人死亡风险增加。数据显示，即使在那些低死亡率风险的患者中（特发性GHD、“神经内分泌型”GHD、ISS、出生时小于胎龄儿），死亡率也显示增加，死亡原因有骨肿瘤（不同于全球癌症死亡率）和心血管事件（主要是蛛网膜下腔出血和脑出血）。接受更高剂量生长激素（0.35mg/kg/周）的患者死亡率也越高。在SAGhE研究中，来自比利时、斯堪的纳维亚和荷兰的数据未显示死亡率有增加。这两项研究统计学证明力不足，因此生长激素长期治疗的安全性仍不清楚。

矮小症的其他治疗方法

CDGP儿童患者在青春期的身高增长会降到2.25SD之下，而其他同龄人此时正在经历青春发育期的身高突增阶段。这些男性患儿接受低剂量雄性激素的治疗，可以加快生长速度，而且不会促进骨骼快速成熟，有损成年身高。没有低剂量雄性激素用于女性患儿的类似试验。

促性腺激素释放激素受体激动剂常用来暂停青春期的发展，从而可以维持更长时间的生长。但增加的成人身高常常无临床意义。Yanovski等进行了一项随机安慰剂对照研究，显示促性腺激素释放激素受体激动剂治疗3.5年后成人身高增加，比预期成年身高增加0.6SD（95%CI，0.2～0.9SD），平均增加4.2cm。治疗组发现骨骼矿密度显著降低，导致治疗风险超过了应有的获益。VanGool等将促性腺激素释放激素受体激动剂和生长激素联合使用，这是至今唯一使用此种方法的随机对照研究，结果显示治疗组与对照组的成年身高无差异，尽管与对照组相比治疗组的身高增加更多（4.4cmvs?0.5cm）。

因为雌激素介导两性的骨骼成熟和骨骺融合（睾酮通过芳香化酶可以转化为雌激素），男孩子接受芳香化酶抑制剂用来阻止雄激素转化为雌激素，可以单独使用，也可以与睾酮和生长激素联合使用。这些药物不会推迟青春期发育。多数研究不会报道成人身高，治疗反应似乎与芳香化酶抑制剂的应用以及治疗持续时间相关。不良反应包括高密度脂蛋白胆固醇降低、脊椎楔形畸形、理论上的对精子生成的长期影响和不孕症。这时候，使用芳香化酶抑制剂被认为是试验性的。氧甲氢龙，一种非芳香类合成代谢类固醇，具有高促雄激素合成作用，用于促进CDGP男孩身体发育。氧甲氢龙促进生长的机制目前尚不清楚，可能与增强生长激素-IGF-1轴活性相关，也可能对雌激素受体具有作用。部分研究报道氧甲氢龙可以增加预期成人身高，但没有关于成人身高的研究。

给W的建议

有高级别证据表明应该考虑给予儿童ISS患者重组人生长激素治疗。这一方法不是对所有的儿童ISS均有效。理想的结果是，医生能够将对生长激素治疗有反应的患者区分开来，有针对性地进行生长激素治疗。若儿童与其父母具有较大的身高差距，更大的骨龄延迟，提示生长激素治疗ISS儿童患者的生长效果较好。W的脂肪泻、炎症性肠病、其他系统性疾病的筛查结果均为阴性；甲状腺功能检查结果正常；染色体核型分析正常；无SHOX基因突变证据。不是出生时小于胎龄儿，没有各种综合征特征。身体比例正常。血清IGF-1和IGFBP-3高于青春期前女性儿童的中位值，这说明也不是GHD。然而，她的预期成人身高为cm；因此，她符合FDA所规定的生长激素治疗儿童ISS的身高标准。尽管她不是家族性矮小症，但起始身高较矮，预期成人身高更矮，且骨龄延迟，这是疗效的阳性预测指标。

Albertsson-Wikland推荐给予“预期有高效治疗效果，与儿童及其家人进行彻底讨论之后再决定，以具体情况为基础，确实在遭受着身材矮小的痛苦，能够接受长期治疗”的患者生长激素治疗。W无明确的心理或身体残障的证据。因此，这些适当的成人身高益处不足以超过治疗带来的潜在未知风险。

最近对W的随访显示其生长曲线低于正常生长曲线。如果她的生长曲线出现下降，就应该考虑给予生长激素治疗。尽管在更小的年龄开始生长激素治疗是一个预测生长激素治疗反应性的重要因子，Leschek等发现，在他们的研究中，多数患者的生长速度是在开始治疗后的2到3年中才会赶上正常水平。因为青春期前生长有下降，在预期的青春期给予低剂量的雌二醇可能是恰当的，但这没有充分的研究支持。

问题和讨论

问题：IGF-1对下游的潜在治疗效果如何，将来的治疗对象是什么？

DrCohen：重组人IGF-1已经被批准用于治疗儿童“严重的原发性IGF-1缺乏症”，身高SD为?3.0或者更低，基础IGF-1SD为?3.0或者更低，生长激素水平正常或者升高。GHD儿童患者对重组人IGF-1的生长反应低于对生长激素的生长反应。这可能是因为IGFBP-3和酸不稳定亚单位水平较低（有时由生长激素反应生成，是IGF-1/IGFBP-3结合所必需的），因此会降低IGF-1向某些目标组织的信息传递；缺乏生长激素——诱导关节盘处软骨细胞增殖；无生长激素——诱导关节盘处局部IGF-1生成。常见的不良反应包括淋巴组织增生、体内脂肪聚集和面部粗大。颅内压增高和视神经乳头水肿比生长激素治疗更普遍。无长期用药安全性数据，这是令人担忧的，因为循环中IGF-1与肿瘤发生有关。目前，重组人IGF-1在美国处于药物短缺状态。

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