己酮可可碱的临床应用

　

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己酮可可碱是甲基黄嘌呤的衍生物，最初用于末梢循环障碍的治疗，近年来发现它具有多种药理活性，有类似可可碱、咖啡因和茶碱的特性，是一种磷酸二酯酶抑制剂。随着研究的不断深入，其应用范围越来越广。本文对其近年来的临床应用作一综述。

脑血管疾病01急性脑血栓形成

己酮可可碱具有提高红细胞变形能力，改善组织的供氧及微循环等多种药理作用，因此，广泛用于血管闭塞性疾病。王军等对60例急性脑血栓形成患者随机应用己酮可可碱和低分子右旋糖酐治疗，治疗组采用己酮可可碱mg加入ml林格液中静滴，bid，7天后改用口服己酮可可碱mg，tid，持续11周。结果表明，己酮可可碱能明显降低血液黏滞度和血浆纤维蛋白原含量，有效率为87%，明显优于对照组，是治疗急性脑血栓形成的理想药物。

02脑梗死

有报道，在常规疗法的同时，加用己酮可可碱注射液0.2g于生理盐水ml中静滴，qd，10d为一疗程，共2疗程，患者神经功能缺损及日常生活能力恢复均优于丹参+右旋糖酐组，总有效率为87.5%，而对照组为61.8%。经统计学分析，差异有显著性（P＜0.05）。同时己酮可可碱使血液流变学指标得到明显改善，加快患者生活能力的恢复，使用时间越早效果越好。

03短暂性脑缺血发作

己酮可可碱具有改善血流动力学和组织供氧状态的功效。苏克江等曾采用己酮可可碱治疗短暂性脑缺血发作16例，口服己酮可可碱~mg，tid，1~2月为一个疗程，脑缺血发作在服药1周内终止，并在以后的随访中无复发，其中5例是在传统疗法无效后给药，仍显疗效。

04急性缺血性中风

己酮可可碱能促进血液流畅，增加组织对氧的利用，而达到改善脑及全身组织缺血的循环与营养等多方面的作用。邓本强等研究考察了78例脑缺血性中风患者应用己酮可可碱与低分子右旋糖酐+川芎素片的疗法比较。第1天用mg，加入~ml的溶液静滴，第2~14天用mg，共用14d。研究表明己酮可可碱能改善脑梗死患者的临床症状，治疗组血胆固醇、血小板聚集率、纤维蛋白原和全血黏度（高切）有显著差异，血浆黏度改变极其显著（P＜0.01），优于对照组。己酮可可碱无不良反应，较同类药物更能长期应用。

05脑血管性痴呆

己酮可可碱通过改变血液流变学而延缓血管源性痴呆的进展。采用己酮可可碱mg/d治疗血管性痴呆，治疗组智能衰退倾向较对照组少，并且认识测试有统计学差异。另外张立中等采用针剂结合己酮可可碱治疗血管性痴呆，在传统针刺的同时，给予己酮可可碱mg，tid，结果显示合并己酮可可碱的效果比单用针刺为好，总有效率达85%。

糖尿病并发症01预防并发肾病和终端肾衰

研究发现己酮可可碱对降低糖尿病患者的蛋白尿有效，这对于预防糖尿病并发的肾病和终端肾衰的发生具有重大意义。18例采用己酮可可碱治疗糖尿病高血凝状态的患者于己酮可可碱疗程结束后，尿白蛋白排泄率由用药前（.1±75.0）mg/d降至（.5±48.0）mg/d（P＜0.05）。许多研究表明，己酮可可碱对糖尿病肾病的治疗效果确切。采用口服己酮可可碱mg，每日2~3次，疗程4~6周，治疗后尿总蛋白及尿白蛋白排泄率均明显降低，同时能改善患者高血黏度状态，尤其对老年2型糖尿病肾病的早期治疗效果极好。

02糖尿病高血凝状态

糖尿病高血凝状态是长期高血糖引起的一系列生化代谢紊乱累积的主要后果。己酮可可碱通过抑制磷酸二酯酶，最终增加细胞膜的ATP，因而对多种疾病的高凝状态均有较好的疗效。对于2型糖尿病患者，第一周上午用针剂mg溶于生理盐水ml中静滴，中午及晚餐后各口服片剂mg，第2~4周口服mg，tid。4周后，血小板聚集率、血栓素B2、血浆纤溶酶原激活物抑制剂及血浆黏度明显下降，而6-酮-前列腺素F1α及血浆组织纤溶酶原激活物明显升高，证明己酮可可碱通过作用于细胞水平及改变细胞膜的流动性而改善糖尿病的血液高凝状态。

03糖尿病周围神经病变

己酮可可碱通过增加红细胞顺应性，降低糖尿病患者高血黏度状态，改善周围神经内、外膜中血管的微循环，提高周围神经的传导速度，改善糖尿病周围神经病变患者的肢体麻木、疼痛等症状。隋春华等对42例2型糖尿病合并周围神经病变的患者用己酮可可碱进行了治疗观察，用药方案同糖尿病高血凝状态。研究表明，己酮可可碱能明显提高正中神经、尺神经、腓总神经的运动传导速度及正中神经、尺神经、腓总神经的感觉神经传导速度，具有改善糖尿病周围神经病变的疗效。

04糖尿病足

余燕敏等报道，采用己酮可可碱对30例糖尿病足患者进行治疗，首日用己酮可可碱mg,第2天起用己酮可可碱~mg加入ml生理盐水中静滴，共用3周，在治疗前后进行症状评分。结果表明，患者的间歇性跛行、疼痛感、麻木及沉重痛等症状明显改善（P＜0.01）。己酮可可碱可以改善糖尿病足患者的生活质量，是治疗糖尿病足的有效且安全的药物。

周围血管疾病

己酮可可碱在血管闭塞性疾病中的应用已久，PEREZ等通过疗效、安全性、病人顺应性和费用4个标准综合评价治疗间歇性跛行中药物的优劣，发现己酮可可碱优于丁咯地尔、萘呋胺和噻氯匹定等药物。DAWSON等还发现口服己酮可可碱mg，tid，与口服西洛他唑mg，bid相比，己酮可可碱撤药后不会影响步行能力，而后者的步行能力很快变差。该药还用于治疗游走性血栓性静脉炎、下肢动脉粥样硬化、腿静脉溃疡等疾病。

心血管疾病

己酮可可碱可恢复创伤失血后心输出量和组织灌注，降低脓毒血症的易感性，提高失血病人存活率。它运用在体外循环术中可降低内皮细胞通透性和减轻其损伤。冠状动脉搭桥术后在随访过程中发现有较高的再狭窄率，ANGELIDES等，在例病人中从心肺转流预充液开始使用己酮可可碱，继而在出院后口服己酮可可碱mg，qd，未出现搭桥处再狭窄的病人占92.5%，明显高于不服药组（80.6%）。

泌尿生殖系统疾病

己酮可可碱可治疗原发性慢性肾小球肾炎、合并高血压的肾盂肾炎、糖尿病性肾病，它还可减轻糖尿病病人继发肾功能衰竭时蛋白尿，另外在肾移植术中应用己酮可可碱可减少急性排斥反应发生率而明显提高生存率。由于己酮可可碱能提高精子活力，减少不育症者精液产生氧自由基，因此它在治疗男子不育症方面适应证广、疗效显著。研究者发现在健康捐献精子中加入3.6mmol/L的己酮可可碱可促进精子与透明带结合并促进精子尾部酪氨酸磷酸化从而增强精子功能达到受精效果。

消化系统疾病

己酮可可碱可通过抗缺氧和改善细胞能量治疗病毒性肝炎。有研究者对病毒性肝炎病人除基础治疗外，给予己酮可可碱mg，tid，疗程7d，结果发现其疗效更为显著。有学者利用己酮可可碱抗TNF-α的功能治疗克隆病取得了较好疗效。由于己酮可可碱有抗纤维化特点，因此它也运用在肝纤维化治疗中。近来有文献认为己酮可可碱通过调节曲张静脉内压力而可能成为治疗门脉高压症的一种新方法。

呼吸系统疾病

己酮可可碱通过对细胞因子、粘附分子、花生四烯酸代谢产物及毒性氧产物的影响，能明显减轻肺水肿，降低肺损伤中内皮细胞的通透性，从而减轻肺组织的病理损害。有报道，采用己酮可可碱mg加生理盐水5ml中雾化吸入，bid，疗程2周，对改善慢性阻塞性肺疾病高血凝状态和内皮功能具有较好的疗效。另外它还可以用于治疗急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、肺囊性纤维化病等。

复发性口疮

复发性口疮是最常见的口腔粘膜病，因其病因尚未最终确定，既往治疗方法极少有满意的根治结果。姜军松等通过双盲法随机对照临床试验表明，每次口服己酮可可碱mg，沙立度胺50mg，bid，疗程4周。联合治疗组67%的患者取得完全缓解，疼痛明显改善，进食能力加强，而对照组只有6%的患者获得完全缓解（P＜0.01）。

皮肤科疾病

己酮可可碱已广泛应用于治疗皮肤脉管性疾病、皮肤感染性疾病、皮肤肿瘤、结缔组织病、变态反应性皮肤病及代谢性皮肤病等，且疗效良好。

器官移植后排斥反应

Noel等对名尸体肾移植患者进行随机双盲研究，治疗组于手术前静滴己酮可可碱mg，术后48h继续静滴mg/d，然后改口服mg/d，对照组采用安慰剂，结果表明，己酮可可可碱并不减少急性排斥反应的发生率，但一年后，治疗组存活率93.5%，而安慰剂组为67%，说明己酮可可碱能提高移植肾的远期存活率。

其他作用

TNF能干扰脂类和蛋白质代谢，有人用己酮可可碱抑制TNF释放的特性治疗艾滋病消耗综合征和肿瘤病人以及衰老老人的恶病质。它还应用于镰刀状红细胞贫血、肾衰引起的贫血和心脏金属瓣引起的微血管病性溶血性贫血治疗。己酮可可碱有改善血液动力学的功能，它治疗糖尿病人血液高凝状态和老年高粘血症疗效显著。另外，己酮可可碱还广泛用于风湿性关节炎、败血症、内毒素休克等治疗。

己酮可可碱作为一种血管扩张药被用于治疗血管性疾病已有10余年的历史，其功能复杂，应用广泛，且疗效好，不良反应少，使此药在国内外备受青睐，随着其新功能和新应用研究的不断深入，它将更好地发挥“老药新用”的特点。

内容摘自《医院药学杂志》3年第23卷第4期、《中国新药与临床杂志》2年第21卷第3期

作者：李艳、关玉芳；郝嘉、郭红、肖颖彬

单位：本溪钢医院，中国人民解放军第三医院

基本信息循证医学评价

临床指南与共识

脑血管相关：

1.BNC脑血管病临床指南

各类型脑梗死特殊治疗方法--腔隙性梗死治疗首选改善红细胞变形能力的药物，如己酮可可碱。

高切粘度增高提示红细胞变形性降低，也就是红细胞刚性增加。治疗时使用改善红细胞变形的药物，如己酮可可碱。

2.脑小血管病转化医学研究中国专家共识（）

基础和临床研究发现丹参酮、抗氧化剂和血管内皮生长因子抗体、环磷酸鸟苷（双嘧达莫）和环磷酸腺苷（西洛他唑、己酮可可碱）调节剂在实验研究中增强血脑屏障完整性。

3.中国痴呆与认知障碍诊治指南(五)：痴呆治疗（）

针对己酮可可碱的双盲随机对照试验显示，较安慰剂组能显著地改善血管性痴呆整体和认知功能。

周围血管相关：

1.中国糖尿病足防治指南（）（Ⅱ）

药物如己酮可可碱（可推荐，B级）治疗慢性下肢静脉疾病，可取得较好的疗效；己酮可可碱具有扩张血管的作用，可降低血液黏度，从而改善血液的流动性，增加血流量，改善外周组织的血流量；己酮可可碱具有抗炎作用，还可显著提高静脉溃疡的愈合率，明显缩小溃疡面积，且药物的耐受性好，费用-效益表现良好。

2.中国2型糖尿病防治指南（）

改善微循环，改善糖尿病神经病变；间歇性跛行患者糖尿病性下肢血管病变的二级预防。

3.基层糖尿病微血管病变筛查与防治专家共识（）

改善微循环。

4.SVS无症状性和间歇性跛行下肢动脉硬化闭塞症诊治指南（）

建议不能耐受西洛他唑的患者可以考虑使用己酮可可碱或雷米普利（２级推荐，B级证据）以求改善下肢行走功能。

5.AHA血栓后综合征的预防，诊断和治疗策略（）

单用或与加压治疗联用有助于治疗静脉性溃疡（IIa类推荐，A级证据）。

6.RACGP全科医疗对下肢静脉溃疡的管理指南（）

下肢静脉溃疡的辅助治疗措施。

7.慢性下肢静脉疾病诊断与治疗中国专家共识（）

己酮可可碱（pentoxifylfine）：具有扩张血管、减少白细胞与血管内皮细胞黏附和拮抗氧自由基等作用，符合治疗脂性硬皮症和静脉溃疡的治疗要求。

8.AAO突发性聋临床实践指南（）

己酮可可碱增加红细胞和白细胞的灵活性，从而改善血液粘度，特别是在毛细血管。此外，己酮可可碱还能抑制血小板聚集的前列腺素协同作用。

9.SVS美国下肢静脉曲张及慢性静脉疾病治疗指南解读（）

建议使用己酮可可碱或微粒纯化黄酮制剂，并结合压力疗法加速静脉性溃疡的愈合(GRADE2B)。

10.ESC外周动脉疾病的诊断和治疗（）

己酮可可碱可增加白细胞和红细胞的变形性，因此可以降低血液粘度。在一项系统分析中，可明显的增加患者的步行距离。

11.冠心病合理用药指南（）

冠心病合并外周动脉疾病缓解症状药物推荐己酮可可碱，己酮可可碱具有扩张脑血管及外周血管的作用，同时能降低血液黏稠度，改善心脏、脑及四肢血液循环，同时还具有抗纤维化作用。其能改善皮肤微循环和皮肤血流量及缺氧组织的氧化能力，对萎缩性皮肤病有一定疗效。用于西洛他唑不耐受的人群，用于增加间歇性跛行患者步行距离。

临床路径

1.临床路径治疗药物释义（内分泌病与代谢病分册）（）

糖尿病的对症治疗药物中：改善微循环药物可通过扩张血管，改善微循环和血液高凝状态提高神经细胞的血氧供应，从而改善临床症状，常用药物有前列腺素E、贝前列腺素钠、西洛他唑、己酮可可碱、胰激肽酶原、钙拮抗剂、活血化瘀类中药等。

糖尿病神经病变的对因治疗中改善微循环治疗：改善微循环药物可以提高神经细胞的供血供氧。常用药物为前列腺素E及其类似物（如前列地尔注射液）、己酮可可碱、西洛他唑、胰激肽释放酶、山莨菪碱和活血化瘀类中成药等可酌情选用。

临床推广方向临床应用END

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