帕金森病与褪黑素的关系

帕金森病（Parkinsonsdisease）是第二大常见的神经系统变性疾病，以选择性中脑黑质纹状体多巴胺能神经元丧失、纹状体多巴胺（Dopamine）含量显著减少以及黑质和蓝斑存在路易小体为特征。当黑质致密部纹状体多巴胺能神经元减少至70%以上时，即可出现症状，主要临床表现包括运动迟缓、肌强直、静止性震颤和姿势平衡障碍等运动症状及嗅觉减退、睡眠障碍、认知障碍、情绪障碍等非运动症状。

褪黑素（melatonin）是一种主要由松果体合成的激素，具有调节昼夜节律、清除自由基、抗氧化、抗炎症、神经保护等多种作用。当机体褪黑素分泌节律紊乱时易发生多种神经变性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病。帕金森病与脑内褪黑素含量及受体的表达受损有关。外源性褪黑素能改善帕金森病的运动症状，同时对睡眠障碍、认知障碍、焦虑和抑郁等也显示出现一定的作用。

本文将从帕金森的病因及发病机制、褪黑素的作用、帕金森的运动症状与褪黑素的相关性及非运动症状与褪黑素的相关性等方面展开讨论。

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帕金森的病因及机制

帕金森的病因及发病机制较为复杂，除环境因素外，遗传、种族、性别、衰老、饮食等因素也参与其中。

1、环境因素

多种环境因素与帕金森发病相关，其中危险性因素有杀虫剂、颅脑损伤、β受体阻滞剂、农民职业；保护性因素有吸烟、咖啡、非甾体抗炎药、钙通道阻断剂和酒精。其中，吸烟是帕金森的保护性因素具有争议。此外，血尿酸水平与帕金森风险呈反比。现有研究还发现焊接和锰与帕金森的风险增加无关。流行病研究显示服用抗精神病药物，如吩噻嗪类或接触溶剂，如三氯乙烯，将增加帕金森的患病风险。

2、遗传因素

研究显示具有帕金森或震颤家族史将增加帕金森患病风险。约90%的帕金森为特发性，其余10%为遗传性。

3、神经炎性反应

神经炎性反应涉及小胶质细胞的激活、星形胶质细胞的增生、淋巴细胞浸润以及神经胶质细胞的形态改变。帕金森神经元变性常伴随神经炎性反应，主要特点为小胶质细胞激活后产生一系列炎症介质,将启动细胞凋亡通路，从而引起多巴胺能神经元凋亡。

4、氧化应激反应

氧化应激反应在多巴胺能神经元变性中发挥重要作用。体内纹状体多巴胺代谢过程中会产生氧自由基、羟自由基和过氧化物。纹状体多巴胺的自氧化过程会产生多巴醌。上述产物均可损伤神经元的蛋白质结构，从而引起神经元凋亡。

5、毒性蛋白堆积

在帕金森患者体内，α-突触核蛋白及泛素蛋白堆积形成路易小体，参与神经元变性过程，尤其是黑质致密部的多巴胺能神经元。α-突触核蛋白通过调节纹状体多巴胺转运蛋白和囊泡单胺转运蛋白2从而调节神经末梢纹状体多巴胺的含量。路易小体的聚集损害线粒体动力系统，其介导活性氧释放从而导致细胞死亡。

6、其他

除上述机制，自然老化、线粒体功能紊乱、营养因子缺乏等也参与多巴胺能神经元变性过程。例如性别、种族、年龄都是危险因素，其中发病率和患病率与年龄呈指数增长，在80岁后逐渐下降。

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褪黑素的作用及机制

在哺乳动物中，除松果体外，视网膜、骨髓细胞、星形胶质细胞、巨噬细胞、肥大细胞、淋巴细胞等多种组织也能分泌褪黑素。褪黑素及其主要代谢产物是电子供体，可以清除羟自由基、过氧化氢、单线态氧从而发挥抗氧化、抗自由基的作用，这对维持线粒体内稳态十分重要。褪黑素及其受体调控谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化物歧化酶等抗氧化酶的表达而发挥神经保护及重建线粒体功能的作用。褪黑素能抑制核转录因子κB的转移与激活从而阻止炎性反应。褪黑素还可以调节核转录的表达，参与多巴胺能神经元的存活并减少突触核蛋白聚集，从而保护多巴胺能系统免受损伤。

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帕金森的运动症状及其与褪黑素的相关性

多数研究显示，预先用褪黑素处理后，褪黑素对帕金森动物模型的运动障碍具有改善作用。褪黑素主要通过保护黑质致密部多巴胺能神经元而发挥保护性作用。研究还发现褪黑素的受体拮抗剂对帕金森的运动障碍有改善作用，这可能与褪黑素抑制纹状体多巴胺的释放有关。

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帕金森的非运动症状及其与褪黑素的相关性

帕金森患者存在一系列非运动症状，如睡眠障碍、认知障碍、抑郁、焦虑等，严重降低患者健康和生活质量。

1、睡眠障碍

帕金森的睡眠障碍可先于运动障碍出现，可能与脑内与睡眠相关的结构变性有关。晚期帕金森患者的睡眠障碍常表现为嗜睡、快速眼球运动睡眠期行为障碍及失眠。研究显示嗜睡患者患帕金森的风险较高。嗜睡与褪黑素水平改变有关，光照治疗可以改善症状。Videnovic等的一项横断面研究显示，帕金森药物治疗可减少体内褪黑素释放，合并嗜睡的帕金森患者体内褪黑素水平较未合并嗜睡的低。然而，外源性褪黑素对嗜睡无改善作用。快速眼球运动睡眠期行为障碍主要特点是夜梦较多及骨骼肌张力增高，与帕金森发生有关。褪黑素通过恢复快速眼动睡眠期骨骼肌失驰缓现象而改善快速眼动睡眠期间伴随的梦境及肢体活动情况，因此也被推荐为快速眼球运动睡眠期行为障碍的治疗药物。失眠在帕金森患者中是最常见的睡眠障碍之一，与运动症状未控制、夜尿、抑郁及生理节律紊乱等有关。褪黑素对帕金森失眠的作用具有争议性。

2、认知障碍

执行功能障碍、记忆障碍、视空间障碍是帕金森患者认知障碍常见的三种类型，其可能是疾病的正常病程，也有可能与治疗药物如抗胆碱能类药物有关。研究发现在CA1树突状细胞中褪黑素对长时程增强过程有抑制作用，意味着褪黑素参与记忆形成过程。褪黑素通过调节突触后一氧化氮信号通路而作用于长时程增强过程。纹状体多巴胺tieva等及Capitelli等的研究显示褪黑素对认知障碍无改善作用。此外，具有褪黑素受体激动作用及5-羟色胺拮抗作用的药物对记忆障碍有改善作用。

3、抑郁

50%~70%的帕金森患者会合并抑郁，可能和单胺类神经递质的改变及路易斯小体的形成有关。最新研究显示，褪黑素节律紊乱也参与到抑郁的发生中，同时褪黑素可改善帕金森的抑郁症状。临床前研究显示褪黑素在动物模型上具有抗抑郁作用，可能与褪黑素保护多巴胺能神经元及调节纹状体多巴胺从而维持纹状体内纹状体多巴胺水平有关，也可能是褪黑素对纹状体多巴胺受体的直接作用有关。外源性的褪黑素很可能破坏了纹状体多巴胺与褪黑素之间的平衡。研究显示，褪黑素类似物可以恢复帕金森的生理节律，同时还具有抗抑郁的作用。

4、焦虑

20%~50%的帕金森患者会出现焦虑。流行病学研究显示帕金森患者在确诊之前焦虑患病率较高，可能与去甲肾上腺素系统及5-羟色胺系统有关。焦虑可诱发帕金森患者的运动障碍发作。研究显示焦虑患者夜间血清褪黑素水平下降。褪黑素具有抗焦虑作用。临床研究发现褪黑素可以减轻帕金森患者的焦虑状态。此外，有研究显示，褪黑素受体激动剂对帕金森的焦虑症状有改善作用。

综上所述，帕金森病因及发病机制十分复杂，褪黑素在帕金森中的作用也不明确，但是显示出一定的神经保护作用，具有改善帕金森症状的潜能。