喜讯医院郝峻巍团队发现卒中后神经炎

年3月26日，医院神经内科郝峻巍教授团队在GenomeMedicine杂志（IF：10.）在线发表题为“MicroglialPGC-1αprotectsagainstischemicbraininjurybysuppressingneuroinflammation”的研究论文。该研究揭示了卒中后过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子-1α（PGC-1α）调控小胶质细胞介导的神经炎症反应的新机制。韩滨博士、蒋薇博士以及崔盼博士为该论文共同第一作者，医院神经内科郝峻巍教授为该论文通讯作者。

研究背景

最新研究统计，卒中每年有超过万的新发患者，具有高发病率、高致残率和高致死率的特点，其中缺血性卒中约占70%。近二十多年来，缺血性卒中的治疗虽然取得了重要进展，但仍具有很高的疾病负担。静脉溶栓和机械取栓是目前缺血后实现血管再通最有效的治疗手段，但由于时间窗窄，使用局限性大，仅有3%~5%的患者可最终获益。而临床上高度使用的脑保护剂尚缺乏循证医学证据。因此，探索缺血性卒中新的干预手段是临床上亟待解决的问题。

缺血性卒中具有复杂的病理生理机制，包括炎症反应、氧化应激、钙离子超载、线粒体功能障碍等，其中炎症反应在脑损伤后迅速启动，并持续数日、数周甚至数月，为卒中后干预治疗提供了很大的可能性。作为中枢固有免疫细胞的小胶质细胞最先参与免疫和炎症反应。缺血性卒中后，小胶质细胞在形态学和数量上迅速发生变化被激活，通过分泌炎症因子及增加血脑屏障通透性，促进外周免疫细胞向病灶处的浸润，进而诱导炎症级联反应，最终加剧缺血性脑损伤。因此，通过调控小胶质细胞的激活，阻止脑内炎症的发展，有可能成为缺血性卒中一种有效的免疫调控手段。

研究简介

团队前期研究发现伴随缺血性卒中的发展，小胶质细胞内PGC-1α水平发生动态变化，提示PGC-1α可能参与卒中的病理生理过程。本研究利用特异性调控小胶质细胞内PGC-1α过表达或敲除的转基因小鼠，探讨PGC-1α对缺血性脑损伤的影响以及具体的分子机制。研究人员发现，小胶质细胞过表达PGC-1α的小鼠具有较轻的神经功能障碍。通过共聚焦显微镜对小胶质细胞进行三维扫描，研究人员发现PGC-1α可以使小胶质细胞在生理和病理状态下都呈现相对较多的分枝状态，提示PGC-1α可以抑制小胶质细胞的过度激活。进一步通过炎症因子蛋白芯片分析证实，PGC-1α显著抑制小胶质细胞内促炎因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表达。

为了探索PGC-1α调控小胶质细胞介导的神经炎症反应的具体机制，研究人员通过染色质免疫共沉淀测序结合体内及体外功能实验证实，PGC-1α通过与转录因子雌激素受体α（ERRα）协同调控自噬诱导激酶ULK1的表达，影响小胶质细胞内自噬和线粒体自噬过程，进而减少活性氧产生及NLRP3炎性小体的激活，抑制小胶质细胞介导的神经炎症反应（图）。同时，基因测序及Seahorse细胞能量代谢分析发现，PGC-1α改善小胶质细胞的线粒体呼吸功能。因此，研究人员推测PGC-1α可能通过调控细胞自噬和线粒体自噬过程，影响小胶质细胞的能量代谢状态和细胞功能，进而改善脑内免疫和炎症微环境，最终减轻缺血性脑损伤。该项研究揭示了PGC-1α调控小胶质细胞功能新的分子机制，为缺血性脑卒中的免疫调节干预策略提供一种新思路。

图PGC-1α调控小胶质细胞介导的神经炎症反应的机制

（来源：医院神经内科